Nederlandse stichting ter bevordering van onderzoek naar NBIA en de

ondersteuning van patiënten

De ziektevormen

 

NBIA is een verzamelterm van verschillende soorten ziekten die allen als gemeenschappelijk kenmerk de ijzerstapeling in de hersenen hebben. Momenteel zijn er 9 ziekten bekend:

 

PKAN (Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration)

Deze vorm wordt veroorzaakt door mutaties in het PANK2 gen. PKAN is de meest voorkomende vorm van NBIA, 35 tot 50% van de patiënten met NBIA heeft deze vorm. PKAN erft autosomaal recessief over. Dit betekend dat ouders drager zijn van een aangedaan gen, maar niet de symptomen vertonen. Een kind heeft 25% kans om de ziekte te erven als beiden ouders drager zijn. Een intact PANK2 gen is nodig voor het maken van een enzym pantothenate kinase. Momenteel wordt er nog onderzocht hoe dit ontbrekende enzym leidt tot de karakteristieke ijzerstapeling in de hersenen.

Bij PKAN kan een onderverdeling worden gemaakt in een klassieke en een atypische vorm, al zijn er ook mensen die kenmerken van beiden bezitten. Patiënten met de klassieke vorm vertonen een snellere progressie van de symptomen. De atypische vorm ontwikkelt zich vele malen langzamer. De symptomen en de fysieke bevindingen variëren van geval tot geval.

Kinderen met PKAN krijgen rond de leeftijd van 3 jaar vaak problemen met lopen en ontwikkelen later meestal progressieve dystonie (spierstijfheid), dysartrie (moeilijk kunnen praten), spasticiteit en hyperreflexie (overactieve reflexen). Patiënten waarbij PKAN later optreedt, hebben vaker last van spraak moeilijkheden. Psychiatrische symptomen komen vaker voor in de later verworven vorm. Retinale degeneratie komt vaak voor, vooral in de klassieke PKAN.

 

PLAN (PLA2G6-geassocieerde neurodegeneratie)

PLAN is genoemd naar het gen PLA2G6 welke aangedaan is in deze subgroep van NBIA ziekten. PLAN erft autosomaal recessief over. PLAN omvat INAD (infantiele neuroaxonale dystrofie), NAD (atypische neuroaxonale dystrofie) waarbij de ziekte zich  een paar jaar later openbaart, en een volwassen vorm van dystonie-parkinsonisme die in het tweede of derde decennium van het leven van de patiënt begint met dystonie, neuropsychiatrische veranderingen, traagheid, slechte balans en stijfheid.

Het klassieke INAD kent een vroeg begin en een snelle progressie. Patiënten met INAD ontwikkelen meestal tussen de 6 maanden en het 3e levensjaar de eerste symptomen. De eerste tekenen zijn vertragingen in de ontwikkelingsvaardigheden, zoals lopen en praten. Kinderen kunnen in de beginfase een lage spierspanning hebben (hypotonie), maar dit kan als ze ouder worden veranderen in stijfheid (spasticiteit), met name in de armen en benen. Ook optische atrofie (een oogziekte die veroorzaakt wordt door degeneratie van de oogzenuw) komt veel voor en kan een slechte visie en uiteindelijk blindheid veroorzaken.

NAD begint meestal op latere leeftijd dan INAD, meestal nog in de vroege kinderjaren, maar soms ook pas in het tweede decennium. Het heeft een tragere progressie en een andere variëteit van bewegingsproblemen dan INAD. In het begin kunnen kinderen vertraagde spraakontwikkeling of kenmerken die lijken op autisme vertonen. Uiteindelijk krijgen ze moeite in de ontwikkeling van bewegingen. In tegenstelling tot het klassieke INAD hebben patiënten met NAD meestal last van dystonie. Daarnaast hebben ze meer kans op gedragsveranderingen, zoals impulsiviteit, problemen met aandacht vasthouden of depressiviteit, welke behandeling kan vereisen door een arts.

 

MPAN (mitochondriale membraan eiwit-geassocieerde neurodegeneratie)

MPAN wordt veroorzaakt door mutaties in het gen C19orf12. MPAN is ook een autosomaal recessieve aandoening. De ziekte begint in de kindertijd of de vroege volwassenheid met dystonie, spasticiteit, zwakte, optische atrofie en neuropsychiatrische veranderingen.

 

BPAN (bètapropeller Eiwit-geassocieerde neurodegeneratie)

BPAN wordt veroorzaakt door mutaties in het gen WDR45 welke zich bevindt op het X-chromosoom. Tot op heden zijn alle gemelde patiënten individuele gevallen geweest (dus in het gezin is maar één persoon aanwezig met deze aandoening). De meerderheid van de gediagnosticeerde patiënten zijn vrouwen, wat suggereert dat de mutaties nieuw gevormd zijn in de patiënt en niet overgeërfd zijn. Deze gegevens geven ook aan dat de mutatie bij de meeste mannen waarschijnlijk ernstige gevolgen heeft voor de embryonale ontwikkeling, waardoor ze niet levensvatbaar zijn. Patiënten met BPAN hebben een globale vertraagde ontwikkeling tijdens de kindertijd met het vertraagd bereiken van motorische en cognitieve mijlpalen. Echter, tijdens de adolescentie of op volwassen leeftijd, ervaren zij een relatief plotseling ontstaan ​​van progressieve dystonie-parkinsonisme en dementie.

 

Aceruloplasminemia

Deze aandoening is voornamelijk bestudeerd in Japan, waar het bij ongeveer één per twee miljoen volwassenen voorkomt. Het is onduidelijk hoe vaak het voorkomt in andere populaties. Het gen dat aangedaan is en deze ziekte veroorzaakt is CP. Deze aandoening geeft een ander beeld dan andere vormen van NBIA omdat het ijzer zich niet alleen in de hersenen ophoopt, maar ook in andere organen, zoals de lever. De belangrijkste symptomen zijn retinale degeneratie, diabetes, en neurologische ziekten die gerelateerd zijn aan ijzerstapeling in de basale ganglia. Bewegingproblemen zijn gezicht- en hals dystonie, blefarospasme, tremoren en schokkerige bewegingen.

 

Fahn (Fatty Acid hydroxylase-geassocieerde Neurodegeneratie)

Deze ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in het FA2H gen. Op dit moment zijn er slechts een paar families geïdentificeerd met deze zeldzame vorm van NBIA. Deze aandoening begint in de kindertijd met dystonie in de benen, zwakheid en vallen. Patiënten met Fahn ervaren ook optische atrofie, diepe cerebellaire atrofie en naast de ijzerstapeling ook witte stof veranderingen in de hersenen.

 

Kufor-Rakeb

Deze ziekte is genoemd naar het dorp in Jordanië, waar de aandoening voor  het eerst werd beschreven in 1994. In 2010 werd een mutatie in het gen ATP13A2 verantwoordelijk geacht voor deze ziekte. Er wordt gesuggereerd dat slechts bij een deel van de patiënten sprake is van ijzerstapeling of dat de ijzerstapeling pas laat in de ziekte optreedt. Het is ook mogelijk dat ijzerstapeling alleen aangetoond kan worden bij mensen met ernstige mutaties. Symptomen zijn onder meer juveniele parkinsonisme, dementie, abnormale oogbewegingen en onvrijwillige schokken van gezichts-en vinger spieren.

 

Neuroferritinopathy

Dit is de enige genetisch dominante vorm van NBIA die tot dusver geïdentificeerd is. Het begint meestal op volwassen leeftijd met dystonie, schokkerige bewegingen (chorea), en milde veranderingen in het denken (cognitieve effecten). Meestal begint binnen 20 jaar de ziekte de bewegingen van alle ledematen te beïnvloeden, dit lijkt op de ziekte van Huntington. Ook krijgen de patiënten moeilijkheden met spreken. De prevalentie is onbekend en er zijn slechts ongeveer 100 patiënten bekend. De meeste van deze patiënten zijn drager van dezelfde mutatie in het gen, dit suggereert dat zij allen afstammen van een gemeenschappelijke voorouder. Deze vorm van NBIA wordt veroorzaakt door mutaties in het FTL gen, wat staat voor ferritin light gen. Dit verwijst naar een van de twee eiwit subeenheden die deel uitmaken van ferritine, een eiwit in het lichaam betrokken bij de ijzerhuishouding. Getroffen individuen hebben MRI's die verschillen van die van andere NBIA patiënten.

 

Woodhouse-Sakati syndroom

Dit syndroom komt voor bij 12 Saoedi-Arabische families en wordt veroorzaakt door een mutatie in het DCAF17 gen. Patiënten hebben last van veel ijzer in de hersenen, dystonie, haaruitval, diabetes, gehoorverlies en mentale retardatie.

 

Idiopathische NBIA

Patiënten die worden gediagnosticeerd met NBIA en waarbij het aangedane gen nog niet geïdentificeerd kan worden, krijgen de diagnose idiopathische NBIA. Binnen veel families is de patiënt met NBIA de eerste en enige getroffene in de familie, dus is het moeilijk om met zekerheid vast te stellen of de oorzaak genetisch is en zoja of er een specifiek patroon van overerving is. Als er binnen het gezin meerdere kinderen NBIA hebben, dan erft de ziekte waarschijnlijk recessief over. Idiopathische NBIA komt vaker voor in gezinnen waarbinnen de ouders (verre) familie van elkaar zijn. De symptomen van deze groep zijn gevarieerder omdat er waarschijnlijk verschillende oorzaken van neurodegeneratie in deze groep zijn. Net als bij andere vormen van NBIA, zijn er zowel early-onset en late-onset vormen van idiopatische NBIA.